系统性硬皮病
Systemic scleroderma，SS
俗称硬皮病，是一种自身免疫性疾病，其特征是皮肤和内脏中胶原蛋白的过度产生和积累以及小动脉损伤。根据皮肤受累程度，系统性硬化症分为两个主要亚组：局限性和弥漫性。局限性硬皮病只限皮肤症 状不会侵犯内脏系统（localized scleroderma）；弥漫性硬皮病会侵犯内脏系统造成全身性硬化症（Systemic sclerosis；SSc），表现为皮肤增厚、变硬和内脏纤维化为特征的全身性自体免疫疾病。病变特点为皮肤纤维细胞增生明显、胶原纤维增多及洋皮状外观上的改变，最终导致皮肤硬化、血管缺血，除皮肤受累外，它也可影响内脏（心、肺和消化道等器官）。真正导致死亡的是其他器官如肺部的侵 犯，如肺动脉高压与间质性肺病；内脏器官，包括肾脏、心脏、肺和胃肠道也会受到纤维化过程的影响。死亡最常由肺、心脏和肾脏受累引起。患癌症的风险略有增加。女性发病率为男性的3～4倍。系统性硬皮病是一种罕见疾病，年发病率在英国和欧洲为每百万人新发病例 3.7 -43 例，日本为 7.2 例，台湾为 10.9 例，澳大利亚为 12.0 – 22.8 例，美国为 13.9 -21.0 例。在全球范围内，患病率估计从每百万人31.0至658.6人不等，系统性硬化症的男女比例为3：1。
体征和症状
硬皮病的病程包括：
1）初始的免疫系统失调，导致遗传中易感性高的个体相关致病因子的发展；
2）免疫系统会持续产生破坏性的自身抗体或其他致病因子；
3）微血管内皮损伤：自身抗体或其他因子直接或间接对血管内皮层造成创伤；
4）纤维化：内皮的反复创伤及修复会造成纤维化的进展；
5）器官受损：纤维化最终影响到器官系统，包含皮肤或心、肺、肾、消化道器官等。
心血管疾病：患者初期肢端会有明显雷诺氏现象，且95%硬皮症患者有雷诺氏症候群症状；指尖溃疡；皮肤、粘膜有蜘蛛网状静脉曲张现象；出现不规则的心律造成心悸甚至昏厥。
消化系统：胃食道逆流、腹胀、消化不良、食欲不振、腹泻与便秘，干燥症候群等。
肺部疾病：间质性肺病、肺动脉高压。肺纤维化为最常并发的一种间质性肺病，会阻碍肺泡间正常的气体交换，导致肺功能下降、死亡率增加，无法回复到正常状态。
硬皮症肾危机（SRC）：在过去，肾脏病变是硬皮症并发症中预后最不好的一种，会导致突发性恶性高血压与急性肾衰竭。
肌肉骨骼：关节，肌肉酸痛，腕隧道症候群和肌肉无力。
泌尿生殖系统：勃起功能障碍，性交困难，肾脏问题或肾功能衰竭。
其他：三叉神经痛、头痛、中风、疲劳，和体重减轻引起的面部疼痛。
病理生理学
SSc的发生与适应性和先天免疫系统的激活密切相关。在疾病早期，促炎细胞因子IL-6大量表达，多种免疫细胞粘附分子的上调使浸润增强，血管病变也被认为是SSc患者过度免疫反应的主要诱因之一。
- 树突状细胞（DC）通过递呈抗原激活幼稚T细胞来影响免疫反应。DC细胞的失调导致细胞因子分泌增加和自身抗原递呈增加。SSc患者中，浆细胞样（p）DC细胞表面的Toll样受体-8（TLR8）上调、信号传导增强并导致大量IFNα和CXCL4分泌，其中CXCL4增强了TLR8介导的信号传导，产生正反馈环路。
- Th2 细胞分泌IL-4 和 IL-13，一方面刺激B细胞增殖以及免疫球蛋白和粘附分子的合成，另一方面刺激TGFβ的产生，促进成纤维细胞的增殖和分化以及ECM的产生。其中，TGFβ参与多种细胞信号级联反应：诱导SMAD蛋白的磷酸化导致SMAD4介导的基因表达；通过JNK、p38和ERK 1/2激活MAPK介导的下游信号；通过诱导转录因子GATA-3促进IL-13合成，造成免疫细胞和成纤维细胞激活的恶性循环。
- B细胞稳态在SSc患者血液中表现异常，激活的幼稚B细胞数量较多，记忆B细胞数量较少，B细胞活化因子（BAFF）被证实与疾病严重程度相关。活化的B细胞在SSc发展过程中发挥多重作用：分泌诱导M2巨噬细胞和Th2细胞分化的IL-6；分泌TGFβ促进皮肤成纤维细胞成熟。
- 调节性T细胞（Treg）和调节性B细胞（Breg）在SSc患者中的水平和活性均降低，这与SSc严重程度直接相关，可能是由于这些细胞IL-10分泌减少。
- M1和M2巨噬细胞都能够产生大量的纤维化因子（如TGFβ、IL-4和IL-13）或促炎介质（如IL-6）。替代激活的M2巨噬细胞与炎性M1巨噬细胞不同，驱动受损组织重建，可能导致过度的ECM沉积。
- 中性粒细胞也产生纤维化细胞因子（如TGFβ、IL-6和VEGF35）并且释放活性氧（ROS）。SSc患者的多形核中性粒细胞（PMN）更容易释放中性粒细胞细胞外陷阱（NET），血清和病变组织中检测到DNA和核蛋白残余，可能通过浆细胞样树突状细胞（pDC）活化和INFα进一步激活免疫。
- 肥大细胞浸润可以发生在病理性皮肤变化之前，使其可能成为控制疾病早期发展的潜在靶标。除了诱导肺成纤维细胞增殖的组胺释放外，肥大细胞还可以分泌许多纤维化介质。例如，它们释放血小板活化因子，导致血小板聚集并释放促纤维化因子，如TGF β，PDGF和纤连蛋白。与巨噬细胞类似，肥大细胞自身也产生大量TGFβ和其他促纤维化分子，如IL-4、IL-6、IL-13、TNFα和PDGF。
- 自然杀伤（NK）细胞通过刺激肝纤维化中的肌成纤维细胞凋亡或通过分泌INFγ抑制肌成纤维细胞活化和分化，减轻纤维化反应。
基于对SSc病理生理的深入理解，相关器官并发症的治疗取得长足发展。例如，用于SSC-ILD的酪氨酸激酶抑制剂Nintedanib和IL-6信号抑制剂Tocilizumab；阿巴西普在初步试验中显示积极结果，但仍需要更详细的研究；其他新型化合物靶向微血管改变、免疫反应（例如，JAK抑制剂、IL-4/IL-13抑制剂、Belinumab）以及肌成纤维细胞活化的不同节点（例如，TGFβ抑制剂、ROCK抑制剂、0LPA抑制剂）。特别值得关注的是IL-4/IL-13轴对巨噬细胞分化的调节。小鼠研究表明，IL-4Rα信号控制巨噬细胞的代谢途径，并通过这些途径调节ECM中胶原纤维的组装。因此，调节该途径不仅能够调节巨噬细胞中的细胞因子释放和肌成纤维细胞的活化，还可以调节纤维化ECM的大分子排列。
治疗
目前尚无治愈方法，基本采取的方法是对症治疗。
局部常用药物
系列非甾体抗炎药，如萘普生，可用于缓解疼痛症状。泼尼松等类固醇的益处是有限的。雷诺现象发作有时对硝苯地平或其他钙通道阻滞剂有反应；严重的手指溃疡可能对前列环素类似物伊洛前列素有反应，双重内皮素受体拮抗剂波生坦可能对雷诺现象有益。[41]皮肤紧绷可以用甲氨蝶呤和环孢素全身治疗。
肾脏疾病
硬皮病肾危象（SRC）是系统性硬化症的一种危及生命的并发症。SRC的主要治疗方法包括血管紧张素转换酶抑制剂，可降低RAAS活性并改善肾功能和血压。使用短效血管紧张素转换酶抑制剂（通常为卡托普利），因为它们可以快速升级。急性肾损伤的发生和硬皮病患者的恶性高血压（非常高的血压伴有器官损伤的证据）用ACE抑制剂类的药物有效治疗。
肺部疾病
活动性肺泡炎通常用环磷酰胺脉冲治疗，通常与小剂量类固醇一起治疗。肺动脉高压可用依前列醇、曲前列尼、波生坦和可能的气化伊洛前列素治疗。尼达尼布于2019年9月6日在美国食品和药物管理局获批使用，以减缓系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD）患者肺功能下降的速度。